Le récepteur D₃ de la dopamine est reconnu avec une haute affinité par tous les antipsychotiques et est sélectivement exprimé dans les régions limbiques, participant au contrôle de la motivation, des émotions et du plaisir. Dans des cellules transfectées en culture, la stimulation du récepteur D₃ inhibe l'accumulation d'AMP cyclique et augmente la mitogenèse, elle-même potentialisée par la cascade de l'AMP cyclique. Ceci suggère que des interactions opposées ou synergiques peuvent exister entre le récepteur D₃ et les récepteurs couplés positivement à l'AMP cyclique, comme l'est le récepteur D₁ De fait, les récepteurs D₁ et D₃ sont co-localisés dans les îlots de Calleja où ils interagissent en opposition sur l'expression du gène c-fos, et dans la coque du noyau accumbens, où leur co-stimulation agit en synergie sur l'expression de l'ARN de la substance P. L'expression du récepteur D₃ est très dépendante de l'intégrité de l'innervation dopaminergique: une lésion des neurones dopaminergiques ascendants provoque une réduction de l'ARN du récepteur D₃ et de ses sites de liaison, par la privation d'un facteur des neurones dopaminergiques, distinct de la dopamine et de ses co-médiateurs connus. En accord avec ces observations, l'expression du récepteur D₃ au cours du développement chez le Rat commence après l'établissement de l'innervation dopaminergique, lors de la première semaine postnatale. Cependant, chez le Rat adulte porteur d'une lésion unilatérale des neurones dopaminergiques, un traitement répété avec la lévodopa rétablit l'expression du récepteur D₃ dans la coque de l'accumbens et induit cette expression dans le striatum dorsal, une région impliquée dans le contrôle du mouvement dans laquelle le récepteur D₃ est normalement absent. Cette induction semble responsable de la sensibilisation comportementale qui se manifeste par une augmentation progressive de la réponse à la lévodopa. Ces observations suggèrent un rôle du récepteur D₃ dans l'augmentation progressive de l'efficacité thérapeutique de la lévodopa, observée dans la phase initiale du traitement de la maladie de Parkinson e/ou dans ses effets indésirables moteurs et psychologiques lors de traitements au long cours. Finalement, des données pharmacologiques, neuroanatomiques et génétiques suggèrent un rôle du récepteur D₃ dans les pharmaco-dépendances et la schizophrénie, dont les traitements pourraient bénéficier de l'apport d'agents sélectifs de ce récepteur.