La découverte et la mise récente sur le marché dune nouvelle classe thérapeutique d'antidiabétiques oraux améliorant la sensibilité à l'insuline, les thiazolidinediones (TZD): a ouvert des perspectives thérapeutiques intéressantes. Ces molécules corrigent l'hyperglycémie et l'hyperinsulinémie dans un grand nombre de modèles animaux de DNID d'origine génétique ou expérimentale. Les premières études cliniques chez l'homme ont montré que les TZD diminuaient la glycémie postprandiale et postabsorptive et réduisaient l'insulinémie. Les études réalisées à l'aide de clamp euglycémique, ont montré de façon reproductible une amélioration de 30% de l'utilisation (musculaire) du glucose en réponse à l'insuline, alors que les effets sur l'inhibition de la production hépatique de glucose en réponse à l'insuline étaient beaucoup moins reproductibles. Les TZD ont également été utilisées avec succès pour traiter l'insulinorésistance des obèses non-diabétiques, les pré-diabétiques intolérants au glucose et les personnes atteintes du syndrome de l'ovaire polykystique Néanmoins les TZD sont moins efficaces dans l'espèce humaine que chez les animaux Les TZDs se lient à une isoforme d'un récepteur nucléaire, le PPARy (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) qui, après avoir formé un hétérodimére avec le récepteur des rétinoides (RXR). se lie à la région régulatrice d'un certain nombre de gènes et en contrôle la transcription. Il existe une excellente corrélation entre les effets hypoglycémiants des TZD in vivo et leur affinité pour le PPARy in vitro mais le mécanisme exact et le site d'action des TZD restent assez mal connus. Chez l'homme, on considère que les muscles squelettiques sont responsables de plus de 80% du glucose capté en réponse à l'insuline. Or les muscles squelettiques contiennent très peu de PPARγ. Comment une molécule, dont le site principal d'action semble le tissu adipeux, peut-elle modifier le métabolisme musculaire? L une des possibilité est la suivante: 1- les TZD stimulent la différenciation adipocytaire, générant de petits adipocytes plus sensibles à l'insuline, 2- ils diminuent la production de TNFα et d'acides gras par les adipocytes et améliorent ainsi l'insulinorésistance musculaire (amélioration de la signalisation insulinique, inhibition du cycle glucose-acides gras). Une autre possibilité est que le traitement chronique par les TZD induit l'expression de PPARγ dans les muscles squelettiques. Enfin les TZD pourraient avoir un effet direct sur le muscle, indépendamment de PPARy.