Bien que la clozapine reste le médicament de référence de la schizophrénie résistante, de nombreux patients ne sont pas améliorés, ou ne sont améliorés que partiellement, par ce traitement. Une des causes de cette réponse médiocre est d’origine métabolique. Nous rapportons le cas d’un patient fumeur de 30 ans souffrant de schizophrénie, répondant mal aux traitements conventionnels et ne répondant que partiellement à la clozapine. Des dosages du médicament dans le sang ont mis en évidence des taux bas, en dessous de la dose minimale efficace, malgré des posologies élevées. Un problème d’observance a d’abord été suspecté, mais des analyses génétiques ont mis en évidence un génotype du cytochrome P450 1A2 conférant une forte inductabilité d’activité de ce cytochrome chez les fumeurs. Chez ces patients, le tabac induit une hyperactivité de ce cytochrome qui dégrade trop rapidement la clozapine et diminue les taux sériques du médicament. L’adjonction de faibles doses de fluvoxamine, un antidépresseur inhibant le cytochrome P450 1A2, a permis d’augmenter de manière spectaculaire la clozapinémie, tout en réduisant la posologie de clozapine. Nous décrivons brièvement trois autres cas de patients présentant des taux bas de clozapine malgré des posologies élevées de médicament, la mise en évidence de l’anomalie métabolique par un test métabolique, le test à la caféine et la normalisation de la clozapinémie par l’adjonction de fluvoxamine. Nous discutons des conséquences pratiques qui découlent de la fréquence élevée du polymorphisme à l’origine de l’hyperactivité du cytochrome en présence de tabac. Nous décrivons ensuite une stratégie de dépistage de ce phénotype chez les patients schizophrènes résistants à la clozapine. Enfin, nous proposons une technique d’introduction de la fluvoxamine pour corriger cette variation interindividuelle de manière efficace et sûre.