La barrière génétique d’un antirétroviral décrit la capacité à sélectionner des virus résistants à cet antirétroviral lorsque la réplication virale n’est pas contrôlée. Cela comprend plusieurs notions combinant : (1) le nombre de changement nucléotidique nécessaire pour obtenir une mutation de résistance, (2) l’impact de cette mutation sur le niveau de sensibilité à l’antirétroviral, (3) l’impact de cette mutation sur la capacité réplicative virale ; l’ensemble conditionnant la vitesse de sélection des variants résistants. La concentration plasmatique ou intracellulaire de l’antirétroviral influence de même l’émergence de résistance. Enfin, combiner à d’autres molécules, la sélection de mutations de résistance à un antirétroviral peut différer d’un traitement à l’autre. Il est admis que la barrière génétique est faible pour la lamivudine/emtricitabine, l’éfavirenz et la névirapine ; elle est intermédiaire pour les nucléosidiques tel que la zidovudine et le ténofovir. En revanche, les inhibiteurs de protéase dont la concentration plasmatique est augmentée par l’association au ritonavir ont une barrière génétique élevée avec peu de sélection de résistance. Pour les inhibiteurs d’intégrase tels que le raltégravir, l’émergence de résistance est certainement plus rapide que pour les inhibiteurs de protéase/ritonavir mais semble moins rapide et moins systématique que pour l’éfavirenz ou la lamivudine. Plusieurs facteurs pourraient intervenir dans la résistance au raltégravir tels que le niveau de charge virale et le temps de réplication, le polymorphisme génétique du virus (gène de l’intégrase et autres gènes, sous type viral) ainsi que la concentration plasmatique et/ou intracellulaire du raltégravir.