Les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) d’expression néonatale regroupent diverses anomalies qui affectent de nombreuses voies métaboliques. Elles sont la conséquence du déficit génétique d’une enzyme ou d’un transporteur et sont habituellement classées en fonction de leurs mécanismes physiopathologiques. Ainsi, on différencie les MHM par accumulation d’un métabolite toxique (aminoacidopathies, acidémies organiques, déficit du cycle de l’urée et les intolérances aux sucres), les anomalies du métabolisme intermédiaire responsables d’un défaut de production d’énergie par déficit hépatique, musculaire, cardiaque ou cérébral (déficit de la β-oxydation des acides gras, acidose lactique congénitale…) et les anomalies du métabolisme des molécules complexes (maladies lysosomales, péroxysomales…). Le contraste entre la diversité de ces maladies et la rareté de chacune d’entre elles rend difficile l’acquisition d’une expérience importante dans leur prise en charge. Toutefois, leur expression clinique est relativement homogène en période néonatale et elles doivent être systématiquement évoquées devant toute situation de détresse néonatale qui ne fait pas rapidement la preuve de son origine. La priorité doit être de reconnaître une maladie traitable pour commencer sans délai les premières mesures thérapeutiques. Les démarches diagnostique et thérapeutique doivent être intimement liées pour éviter tout retard dans la prise en charge. Le néonatologue doit donc connaître les situations d’alerte devant faire suspecter une MHM de révélation néonatale. Dans ces situations, la réalisation de quelques examens biologiques simples permet de guider l’enquête étiologique et d’instaurer sans attendre un traitement adapté.