L'insulinorésistance retrouvée chez 85% à 95% des DNIDs est déterminée par trois facteurs: la génétique, en cours de démembrement, les caractéristiques nutritionnelles du sujet, dont l'adiposité et sa répartition, et le niveau d'activité physique. L'obésité viscérale, présente chez 85 % des DNIDs, aggrave leur insulinorésistance musculaire par divers mécanismes dont le plus connu est l'effet des acides gras libres qui en réduisant le rapport CoA libre/acylCoA intracellulaire, inhibe l'effet stimulant de l'insuline sur la glycolyse, le transport sarcolemmal de glucose, et la glycogénogenèse. Cependant, dans le DNID, l'insulinorésistance du muscle préexiste à la surcharge adipeuse dont elle peut favoriser l'installation. En effet, les muscles de sujets prédisposés au DNID ont très précocement une moindre capacité à stocker le glycogène et oxyder les acides gras qui peut expliquer que l'insulinorésistance, en diminuant les dépenses, favorise la prise de poids. La pratique régulière d'une activité physique induit des modifications métaboliques musculaires qui corrigent ces anomalies diabétogènes. Elle peut donc être une thérapeutique du DNID et permet, chez les sujets à risque, de prévenir l'évolution vers le DNID.