Les diurétiques, à l'exception de la spironolactone, trouvent leur site d'action sur la face luminale (ou apicale) des cellules tubulaires de différents segments du néphron. Pour agir, ils doivent être sécrétés dans la lumière tubulaire. Cette approche du médicament vers son site d'action peut être entravée par une baisse du débit rénal, une saturation des systèmes de transport tubulaire ou une fixation à l'albumine présente dans l'urine primitive. Ce sont autant d'anomalies de la pharmacocinétique (retrouvées dans l'insuffisance rénale ou le syndrome néphrotique) entraînant une résistance au diurétique. La majoration des doses, leur répétition, le choix de la voie intraveineuse éventuellement en perfusion, sont des réponses à ces situations. Une résistance peut apparaître en l'absence d'anomalies pharmacocinétiques : il s'agit alors soit d'une altération de la réponse des cellules tubulaires à des concentrations efficaces du diurétique, soit de la mise en oeuvre de ripostes homéostatiques menant à une rétention de sodium empêchant le bilan hydrosodé de se négativer. Ces situations s'associent souvent chez l'insuffisant cardiaque ou le cirrhotique oedémateux. La majoration des posologies n'est alors pas logique mais l'augmentation de la fréquence des prises peut être utile. L'importance de l'hyperaldostéronisme secondaire en cas d'œdèmes cirrhotiques fait privilégier l'emploi de la spironolactone. Dans tous les cas, l'addition de deux mécanismes d'inhibition de la réabsorption tubulaire du sodium au niveau de segments différents du néphron permet parfois de retrouver une certaine efficacité: le plus souvent, Il s'agit de l'association d'un thiazidique (tel l'hydrochlorothiazide) à une prescription initiale de diurétique de l'anse.