Le traitement du mélanome métastatique a connu récemment des innovations thérapeutiques majeures grâce au développement des thérapies ciblées anti-BRAF et anti-MEK chez les patients porteurs d’une mutation BRAF V600. Les associations vémurafenib + cobimetinib, dabrafenib + trametinib, et encorafenib + binimetinib, évaluées respectivement dans les études de phase III coBRIM, COMBI-d/COMBI-v et COLUMBUS, sont actuellement approuvées dans cette indication. Les toxicités associées aux combinaisons sont différentes de celles déjà connues avec les monothérapies, en termes de fréquence et de sévérité. Les médecins qui prennent en charge les patients atteints de mélanome sont donc confrontés à de nouvelles problématiques concernant la prévention, la détection et le traitement de ces effets indésirables. Cet article fait le point sur les données de tolérance issues des trois études pivotales (coBRIM, COMBI-v et COLUMBUS) et propose des recommandations de prise en charge spécifiques basées sur des avis d’experts. Les toxicités dermatologiques, ophtalmologiques, cardiovasculaires, digestives, musculosquelettiques, rénales et générales sont discutées et un calendrier de réalisation des examens complémentaires avant l’instauration et pendant le traitement anticancéreux est proposé.