Depuis 1950, date de l’année de description du syndrome de Grzybowski par Marian Grzybowski à Varsovie, 30 cas ont été décrits dans la littérature. Ce syndrome entre dans la famille des kératoacanthomes (KA) généralisés multiples. Il survient à l’âge adulte entre 50 et 70 ans. Cliniquement, il se présente comme une éruption généralisée de centaines, voire de milliers, de petites papules de 1 à 2 mm bien définies avec parfois un centre kératosique. L’apparition est soudaine, l’évolution est progressive et chronique. Il s’accompagne d’un prurit sévère et persistant. Il n’y a pas d’histoire familiale de KA et l’histologie est compatible avec celle d’un KA. D’autres critères peuvent être présents de façon variable : l’éruption faciale de type masque de Zorro, l’éruption muqueuse, l’ectropion, la présence de lésions cratériformes. Nous avons étudié le cas d’un patient de 58 ans suivi dans le service de chirurgie plastique du CHU de Nîmes pour exérèses de tumeurs cutanées multiples dans le cadre d’un syndrome de Grzybowski évoluant depuis 2005. Sa prise en charge globale et multidisciplinaire associant traitements chirurgicaux précoces et traitements médicaux complexes représente un défi thérapeutique.