IntroductionIslet Brain 1 (IB1) est une des clés de la survie des cellules beta-pancréatiques et des effets protecteurs des antidiabétiques mimétiques du GLP-1 contre certains stimuli pro-apoptotiques. L’excès chronique de l’acide gras libre non estérifié palmitate engendre de l’apoptose, via le stress du réticulum endoplasmique (RE). L’objectif de ce travail a été de montrer si des variations de l’expression d’IB1 contribuent aux effets délétères du palmitate dans les cellules β et si elles sont associées aux îlots dysfonctionnels de patients diabétiques.Matériels et méthodesDes îlots humains isolés à partir de sujets diabétiques ou non, ainsi que différentes lignées cellulaires sécrétrices d’insuline cultivées en présence de palmitate, ont été utilisées pour cette étude.RésultatsLe palmitate réduit l’expression d’IB1. Cette diminution survient à la fois au niveau protéique et ARNm et est observée dans les îlots de sujets diabétiques. La réduction d’IB1 par le palmitate corrèle avec une activation du stress du RE. La thapsigargine induit la mort des cellules beta en activant le stress du RE. Le traitement des cellules avec la thapsigargine mime les effets du palmitate sur la quantité protéique, ARNm et l’activité du promoteur d’IB1. L’activité du promoteur d’IB1 est régulée par les activateur transcriptionnels « cAMP response element binding proteins » (CREBs). L’activité transcriptionnelle des CREBs est profondément réduite en réponse à la thapsigargine. La perte d’activité de ces facteurs pourrait donc être responsable de la chute du transcrit IB1 en réponse au palmitate. En outre, la thapsigargin induit ses effets en stimulant le protéasome par une élévation du calcium cytosolique. L’inhibition du protéasome par le MG132 restaure le niveau protéique IB1 en présence du palmitate ou de la thapsigargine.ConclusionLe palmitate réduit les taux d’IB1 en stimulant la dégradation protéique et en affectant l’activité transcriptionnelle du gène. Ce mécanisme pourrait être responsable de la chute d’IB1 observée chez les patients diabétiques.