Les opiacés de type morphinique sont les composés les plus puissants utilisés pour le traitement des douleurs sévères. Les opiacés agissent sur des récepteurs membranaires appelés récepteurs aux opiacés ou récepteurs opioïdes. Les trois récepteurs aux opiacés mu, delta et kappa et les peptides opioïdes endogènes produits naturellement par l’organisme (enképhalines, endorphines, dynorphines), forment ce que l’on appelle le système opioïdes endogène. Ce système opioïdes est l’un des systèmes neuromodulateurs qui contrôle une série de fonctions ou réponses de l’organisme, dont les plus importantes sont la perception de douleur ou nociception, les réponses au stress, le contrôle des réponses émotionnelles (anxiété, dépression), et qui module également les systèmes endocriniens et immunitaires et la physiologie de la peau, entre autres. Les opiacés exogènes de type morphine, en activant ces récepteurs, produisent leurs effets analgésiques et toxicomanogènes. Le clonage moléculaire (connaissance des gènes) de ces récepteurs a permis d’aborder la compréhension du rôle de ces récepteurs avec des approches moléculaires. Il existe 3 gènes codant pour ces récepteurs, MOR pour mu, DOR pour delta et KOR pour kappa. Ces trois récepteurs lient les peptides opioïdes endogènes avec une faible sélectivité. Le clonage de ces récepteurs a permis de déterminer que ces récepteurs appartiennent à la famille des récepteurs couplés aux protéines G hétérotrimériques (GPCR) de type Gi/Go. Ces récepteurs présentent entre eux une forte homologie de séquence protéique. Les études structure/fonction sur ces récepteurs clonés, ou recombinants, ont également permis de déterminer l’affinité des ligands opiacés pour chacun des trois récepteurs.Par la suite, la connaissance des gènes codant pour ces récepteurs a permis de générer des souris génétiquement déficientes ou souris knock-out pour chacun des trois récepteurs mu, delta et kappa. Dans ces souris où le récepteur mu est absent, tous les effets de la morphine, analgésie, récompense, dépendence physique, dépression respiratoire, ralentissement du tractus digestif et immunosuppression sont abolis (Kieffer and Gavériaux-Ruff, 2002). Les études de pharmacologie sur ces animaux ont donc montré que la cible moléculaire majoritaire de la morphine est le récepteur mu codé par le gène MOR : en activant le récepteur mu codé par ce gène MOR, la morphine produit ses effets analgésiques et toxicomanogènes, ainsi que ses effets secondaires tels que la dépression respiratoire et le ralentissement du tractus digestif. Ces résultats montrent que tous les effets de la morphine sont médiés par une seule entité au niveau moléculaire, donc que l’on ne peut pas dissocier les effets anti-douleur des autres effets en ciblant encore plus le récepteur mu au niveau pharmacologique (Kieffer abd Gaveriaux-Ruff, 2002). Ces résultats suggèrent également la nécessité de rechercher de nouvelles cibles t...