Les maladies de surcharge lysosomale (MSL) constituent un groupe hétérogène d’environ 70 maladies caractérisées par un dysfonctionnement du lysosome, dues à une accumulation progressive de métabolites secondaires à un déficit d’enzymes et du catabolisme intracellulaire, transmises le plus souvent sur un mode récessif autosomique. Ces maladies sont individuellement rares mais touchent globalement plus d’un cas pour 4000 naissances. Les MSL apparaissent typiquement dans la 1^reet la 2^eenfance, mais aussi à l’âge adulte. Les MSL sont des maladies systémiques rares et des maladies héréditaires progressives du métabolisme, qui présentent une très grande hétérogénéité (de la forme sévère à la forme atténuée), et un large spectre phénotypique de manifestations non spécifiques pouvant conduire à un retard diagnostique considérable. Le diagnostic précis peut être difficile voire impossible compte tenu de la variabilité clinique et du chevauchement des symptômes des MSL. La plupart des MSL se manifestent par des signes neurologiques, musculosquelettiques et viscéraux. Si les formes sévères sont souvent rapidement identifiées, les formes plus atténuées sont souvent méconnues ou diagnostiquées avec un retard significatif. Un diagnostic précoce est essentiel depuis l’apparition de traitements spécifiques, comprenant l’enzymothérapie substitutive et la transplantation de cellules-souches hématopoïétiques, devenus disponibles pour certaines MSL, permettant de prévenir des manifestations irréversibles et handicapantes. Le diagnostic de MSL est orienté par la suspicion clinique et plusieurs approches cliniques sont possibles : quelles présentations devraient évoquer une MSL ? S’agit-il d’un phénotype neurologique ou viscéral ? Comment penser à une mucopolysaccharidose, une oligosaccharidose ou une sphingolipidose ? Comment discuter pour chaque signe clinique ou symptôme le diagnostic différentiel des MSL?