La sclérose latérale amyotrophique (SLA) sporadique est une pathologie neurodégénérative affectant les motoneurones du cortex, des noyaux du tronc cérébral, et de la corne antérieure de la moelle épinière. Cette atteinte est responsable d’une paralysie diffuse d’aggravation rapide aboutissant au décès des patients dans les années suivant le diagnostic. Il n’existe, à ce jour, aucun traitement curatif de la maladie. D’importants progrès ont été faits ces dernières années dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’origine de la SLA, guidés en grande partie par les observations histologiques des lésions neuronales au sein du système nerveux central des patients. Dans cet article, nous présentons les lésions macroscopiques et histologiques propres à la SLA sporadique pouvant être observées au niveau du cerveau et de la moelle épinière des patients atteints de la maladie. Nous abordons ensuite les hypothèses physiopathologiques actuelles, en nous intéressant plus particulièrement aux processus liés à la protéine TDP-43. Enfin, présentons les récentes avancées en imagerie optique et leurs applications dans le champ de la recherche sur la SLA. L’approche histopathologique reste encore aujourd’hui centrale dans notre tentative de mieux comprendre les mécanismes de dégénérescence motoneuronale impliqués dans la SLA et favoriser l’émergence de nouvelles pistes thérapeutiques. Dans cette optique, le don de cerveau et de moelle épinière est plus que jamais précieux, organisé à l’échelle nationale dans le cadre de la Biobanque Neuro-CEB.