Un critère de substitution (surrogate endpoint) est un paramètre clinique, biologique ou paraclinique (imagerie) utilisé dans les essais thérapeutiques comme « substitut » (remplaçant) d’un critère clinique pertinent pour la santé du patient comme la mortalité, la morbidité, les symptômes ou la qualité de vie, et susceptible de prédire les effets cliniques d’une intervention thérapeutique. L’industrie pharmaceutique, quelques leaders d’opinion et diverses institutions entretiennent parfois la confusion entre critère intermédiaire, critère de substitution et critère clinique, suggérant qu’ils sont équivalents. De ce fait, les résultats des essais thérapeutiques sur des critères intermédiaires sont parfois utilisés comme une preuve de l’efficacité clinique d’un médicament sans qu’un lien de causalité soit démontré. Quelques critères intermédiaires comme le LDL-cholestérol ou la pression artérielle systolique pour les événements cardiovasculaires sont des critères de substitution robustes et fiables des événeme ts cliniques. Il n’en est pas de même pour la densité minérale osseuse et les fractures ostéoporotiques du col fémoral, ou l’HbA1c et les complications du diabète de type 2. Dans ce dernier cas, éviter un infarctus du myocarde (clinique) ou ralentir l’altération de la fonction rénale mesurée par la créatininémie (biologique) n’a pas la même conséquence sur la santé et/ou le bien-être des patients. Pour qu’un critère intermédiaire obtienne le statut de critère de substitution, il doit répondre à trois questions :• D’un point de vue biologique et physiopathologique, y a-t-il une relation plausible entre le critère et les mécanismes de la maladie ?• D’un point de vue épidémiologique, le critère est-il statistiquement corrélé à la morbimortalité ou aux symptômes ?• L’intervention sur ce paramètre dans un essai randomisé comparatif (de préférence en double insu) réduit-elle la morbimortalité ou améliore-t-elle les symptômes ou la qualité de vie ? Si la réponse à une de ces trois questions est négative, il faut être prudent dans l’interprétation de l’effet clinique attendu d’un résultat d’essai fondé sur un critère intermédiaire.