Les progrès rapides de la biologie moléculaire ont permis d'élucider le mécanisme de plusieurs cholestases héréditaires. La cholestase récurrente bénigne est une affection à transmission récessive qui débute le plus souvent avant 20 ans. Elle se caractérise par des épisodes de prurit et d'ictère durant de quelques semaines à plusieurs mois et cessant spontanément. La gammaGT est généralement normale ou peu élevée. Il n'y a pas d'évolution vers une cirrhose. Le gène muté, FIC1, code pour une protéine qui a une grande homologie avec des ATPases de type P, dont la fonction est de transporter certains phospholipides du feuillet externe vers le feuillet interne de la membrane plasmique. La cholestase intrahépatique familiale progressive, de phénotype 1, décrite chez des enfants de la communauté Amish aux États-Unis, se caractérise par une stéatorrhée, un ictère avec des exacerbations intermittentes, un prurit féroce, une hépatosplénomégalie et un retard de croissance. La gammaGT est normale. L'évolution se fait vers la cirrhose biliaire avec hypertension portale et insuffisance hépatocellulaire. Le gène muté est le même que celui de la cholestase récurrente bénigne, FIC1. Les mutations semblent compromettre la fonction de la protéine plus sévèrement que dans le cas de la cholestase récurrente bénigne. La cholestase intrahépatique familiale progressive, de phénotype 2, identifiée chez des enfants n'appartenant pas à la communauté Amish, ressemble à la précédente, avec en particulier une gammaGT normale, mais son évolution est encore plus sévère. La protéine mutée est le transporteur canaliculaire des acides biliaires SPGP (sister P-glycoprotein) ou BSEP (bile salt export pump). La cholestase intrahépatique familiale progressive, de phénotype 3, est caractérisée par un prurit moins intense, une augmentation marquée de la gammaGT et une cirrhose biliaire avec une intense prolifération de néoductules biliaires à l'examen histologique. La protéine mutée, MDR3, permet le transport des phospholipides vers le feuillet externe de la membrane canaliculaire, étape indispensable à leur excrétion biliaire. Les mêmes lésions sont observées chez la souris après inactivation du gène mdr2, l'équivalent murin de MDR3. Ces lésions sont la conséquence de la toxicité des micelles d'acides biliaires dépourvues de phospholipides, micelles qui ont un fort pouvoir détergent.