La dépression représente un problème de santé public majeur dans le monde. Selon l'OMS, elle est la 5^ème cause de morbidité dans la population générale mondiale (en nombre d'années passées en invalidité), la 2^éme chez les 15-44 ans, et si l'évolution démographique et épidémiologique actuelle se poursuit, elle pourrait devenir d'ici 2020 la 2^éme dans la population générale, après les maladies cardiovasculaires. Malgré l'apparition de médications antidépressives de plus en plus sûres et efficaces, les médecins se trouvent régulièrement confrontés dans leur pratique clinique à des syndromes dépressifs résistants à ces thérapeutiques modernes. En effet, 30 à 45 % des patients traités pour un épisode dépressif majeur ne montrent qu'une réponse partielle ou une absence de réponse au traitement antidépresseur et la persistance de symptômes résiduels est assez fréquente. A côté des stratégies traditionnelles consistant à ajouter du lithium ou des hormones thyroïdiennes au traitement antidépresseur, un certain nombre de nouvelles approches sont actuellement utilisées pour améliorer la prise en charge de la dépression résistante. Elles incluent notamment des stratégies médicamenteuses de switch ou d'association, la psychothérapie et les techniques de stimulation cérébrale. Cet article présente les aspects cliniques et thérapeutiques les plus récents concernant la dépression résistante.