La tuberculose, causée par Mycobacterium tuberculosis, est l'infection mycobactérienne la plus commune dans le monde et demeure un problème majeur de santé publique avec plus de huit millions de cas et deux millions de décès par an. Parmi l'ensemble des sujets infectés par M. tuberculosis, seule une minorité (environ 10%) va développer une maladie clinique. Des interactions complexes entre des facteurs environnementaux (microbiens et non microbiens) et des facteurs liés à l'hôte (génétiques et non génétiques) influencent la réponse à l'infection par M. tuberculosis et rendent compte de l'absence de symptômes chez la majorité des individus infectés et du développement d'une tuberculose disséminée souvent chez l'enfant ou d'une tuberculose pulmonaire en général chez l'adulte pour une minorité des individus infectés. Il existe maintenant de très nombreux arguments montrant que cette variabilité dépend pour une large part de la susceptibilitélrésistance génétiquement déterminée de l'hôte infecté. De très nombreuses études d'association avec de multiples gènes candidats ont été réalisées mais très peu ont été clairement reproduites ou confirmées, et les résultats les plus convaincants ont été obtenus avec certains allèles HLA de classe II et certains variants du gène NRAMP1 (Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 1 ). Plus récemment, un premier gène majeur de prédisposition à la tuberculose a été identifié dans la région du chromosome 8q12-q13 par analyse de liaison génétique sur l'ensemble du génome. Alors que l'identification précise de ce gène est en cours, l'autre observation fascinante de ces dernières années a été la découverte que la tuberculose pouvait également relever d'une prédisposition mendélienne. Plusieurs enfants porteurs de déficits génétiques dans la voie de l'IL-12/23-IFNγ, en particulier ceux avec un défaut complet d'un des récepteurs de l'IL-12, IL12Rβ1, ont présenté comme seul phénotype clinique une tuberculose. Au total, l'ensemble de ces études fournissent la preuve du concept d'un spectre continu de prédisposition génétique à la tuberculose, allant d'un contrôle monogénique simple à une hérédité polygénique complexe en passant par des effets intermédiaires de gène majeur. L'identification des facteurs génétiques prédisposant à la tuberculose est fondamentale pour comprendre la physiopathologie de cette maladie et permettre ainsi le développement de nouvelles stratégies vaccinales et thérapeutiques.