Les antigènes de groupes sanguins Rh sont portés par une famille de protéines transmembranaires hydrophobes non glycosylées de 30-32 kDa absentes des érythrocytes de rares individus Rhnull, qui présentent différentes anomalies membranaires. Les protéines Rh (D et Cc/Ee) sont codées par deux gènes homologues RHD et RHCE (96 % d'identité de séquence) organisés en tandem sur le chromosome 1p34-p36, et qui dérivent selon toute vraisemblance de la duplication d'un gène ancestral commun. Les protéines D et non-D (417 acides aminés) diffèrent par 35 substitutions et possèdent une topologie membranaire semblable caractérisée par de courtes boucles hydrophiles reliant douze hélices transmembranaires. Les bases moléculaires du polymorphisme des gènes et des protéines Rh ont été établies par l'analyse de nombreux variants communs et rares. La présence ou l'absence du gène RHD et de son produit déterminent respectivement la base des phénotypes Rh-positif et Rh-négatif, tandis qu'un polymorphisme des positions 103 et 226 dans le produit du gène RHCE détermine respectivement la base des phénotypes C/c (Ser => Pro) et E/e (Pro => Ala). Les autres polymorphismes résultent essentiellement d'événements de conversion entre les gènes RH ou bien de mutations ponctuelles. Les analyses comparées des anomalies immunologiques et moléculaires observées chez des individus de phénotypes D partiel (sujets Rh-positif produisant des allo-anticorps anti-D) ont également permis d'établir une cartographie préliminaire des épitopes D sur la protéine D. Les individus Rhnull souffrent d'un syndrome clinique de sévérité variable et leurs érythrocytes se caractérisent par des anomalies de morphologie, de fonction (transport de cations) et d'asymétrie des phospholipides membranaires. En plus des protéines Rh, différentes glycoprotéines (Rh50, CD47, LW, GPB) sont absentes ou sévèrement diminuées à la surface de ces cellules. Ces observations suggèrent que les protéines Rh et ces glycoprotéines sont assemblées dans la membrane sous forme d'un complexe maintenu par des liaisons non covalentes. Les études moléculaires indiquent que la majorité des phénotypes Rhnull sont causés par des mutations du gène codant la sous-unité Rh50. Les études futures devraient permettre de clarifier le trafic, l'assemblage et la fonction potentielle des sous-unités composant le complexe Rh.