Les inhibiteurs de recapture sélectifs de la sérotonine (IRSS) bloquent l'activité du transporteur de la 5-hydroxy-tryptamine (5-HT) dépendante du sodium ; ils augmentent ainsi la concentration des mono-amines dans la fente synaptique. Le long délai (deux à quatre semaines) pour que les propriétés antidépressives se manifestent correspondrait au temps nécessaire à la désensibilisation fonctionnelle des autorécepteurs 5-HT_1A des noyaux du raphé. La mesure des concentrations cérébrales extracellulaires des mono-amines par la technique de microdialyse cérébrale in vivo vient conforter cette hypothèse ; chez le rat, l'administration aiguë d'IRSS augmente les concentrations extracellulaires de 5-HT à proximité des corps cellulaires et des dendrites des neurones sérotoninergiques (noyaux du raphé), plutôt qu'à proximité des terminaisons neuronales (cortex frontal) : la forte densité d'autorécepteurs 5-HT_1A dans cette région explique la mise en jeu d'un rétrocontrôle freinant la décharge des neurones 5-HT dans les terminaisons neuronales en aval ; mais, lorsqu'ils sont administrés de façon chronique, les IRSS peuvent augmenter plus largement les concentrations extracellulaires de 5-HT dans les régions terminales. En outre, la co-administration d'un antagoniste des autorécepteurs 5-HT_1A et d'un IRSS réduit fortement le délai d'apparition de l'effet antidépresseur (inférieur à une semaine).